Yotsuba et son papa viennent s'installer dans une nouvelle maison à la ville. Pour la petite fille de 5 ans, impétueuse et débordante de vie, tout est découverte dans ce nouvel environnement et le père se laisse parfois débordé par le caractère plein de vie de sa fille. Heureusement, il peut compter sur son ami Jumbo pour lui prêter main forte. Les errances de Yotsuba dans son nouveau quartier l'amène à rencontrer leurs voisines, les Ayase, trois filles et leur mère qui vont elles aussi faire les frais du franc-parler et de l'énergie de la petite fille.